Meg en Charles gaan op zoek naar hun vader die verdwenen is tijdens een experiment waar hij aan werkte . Hierbij krijgen ze hulp van Calvin en drie bijzondere vrouwen genaamd Mrs. Which, Mrs. Whatsit en Mrs. Who. Hun reizen voeren hen door het universum naar een plaats welke z'n gelijke niet kent. Daar moeten ze leren om elkaar te vertrouwen en begrijpen dat iedereen verschillend is.