Een verdoemd en verlaten stuk snelweg wordt nog altijd beheerst door de gruwelijkheden die er ooit hebben plaatsgevonden: lang geleden werden hier een aantal dwangarbeiders op brute wijze vermoord. Deze weg wordt door weinigen betreden, en slechts een enkeling weet te ontsnappen. FBI-agenten Jack (Lou Diamond Phillips) en Stephanie(Lorie Petty) moeten een kroongetuige door de zinderende woestijn van Arizona loodsen, terwijl de lokale sheriff en de maffia hen op de hielen zitten. Ze schudden hen af door een kortere route te nemen -route 666. De levensgevaarlijke bochten in deze weg zijn echter kinderspel vergeleken met wat hen verder te wachten staat! De vermoorde dwangarbeiders verschijnen weer en confronteren Jack met een gruwelijke en ontontkoombare waarheid - de geest die deze streek onveilig maakt en om wraak schreeuwt, is die van z'n eigen vader.