In Murdered: Soul Suspect kruipen spelers in de huid van Ronan O'Connor, een detective met wisselende successen, wiens leven vroegtijdig wordt beëindigd door een brute en meedogenloze moordenaar. Niet in staat om verder te gaan en gevangen in het voorgeborchte Dusk, kan hij pas vrede vinden als hij het recht vanuit het hiernamaals kan laten zegevieren.
Met zijn nieuw verworven bovennatuurlijke vaardigheden kan Ronan het dorp Salem (Massachusetts) verkennen vanuit het schimmige hiernamaals. Ronan is niet in staat om te communiceren met de rechercheurs die op zijn zaak zijn gezet en moet de gedachten van de levenden lezen om hun handelingen te beïnvloeden. Als onderdeel van zijn onderzoek moet hij de geesten van vroegere burgers uit Salem ondervragen om de puzzelstukjes bij elkaar te leggen, terwijl hij het opneemt tegen demonische geesten om zijn ziel te redden en de schokkende waarheid te ontdekken over degene die verantwoordelijk is voor zijn dood.