Als meerdere huurmoordenaars van Agent 47's bedrijf (ICA) geelimineerd worden in verscheidene aanslagen, lijkt het erop dat een grotere, machtigere organisatie de markt wil overnemen. Agent 47 voelt dat hij zeer waarschijnlijk een van de doelwitten is en reist af naar America om de vijand voor te kunnen zijn door een aanslag voor te bereiden.