Op verzoek van de firma TWA werd in 1939 het Constellation-project gelanceerd. Onder de militaire naam C-69 vloog het prototype „Constel“ voor het eerst op 9 januari 1943.
Na de Tweede Wereldoorlog werden door de US Air Force tien C-121 Constellations beschikbaar gesteld voor operaties door de Military Air Transport Service (MATS). De C-121 was een versie van het model 749, met stoelen die bij een noodevacuatie konden worden verwijderd en vervangen door brancards. De C-121 speelde in de actieve haven van de Berlin Air Lift, die in mei 1948 begon met het vervoeren van vracht van de Verenigde Staten naar Europa, en verder naar West-Berlijn in kleinere vliegtuigen.